Được biết đến trong lĩnh vực điều trị ung thư, Lepu Biopharma-B (02157) đã ghi dấu ấn với PD-1 trên thị trường tài chính. Tuy nhiên, giá cổ phiếu của công ty đã không mấy khả quan kể từ khi niêm yết, với thông tin từ Wind cho thấy, giá cổ phiếu Lepu hiện tại vẫn giảm một nửa so với giai đoạn đầu niêm yết vào năm 2022. Đáng chú ý, kể từ đầu năm nay, giá cổ phiếu Lepu đã thu hút lại sự chú ý từ thị trường tài chính, với mức tăng tích lũy gần 78%, đứng đầu trong lĩnh vực công nghệ sinh học tại Hồng Kông.
Vậy, điểm thu hút lại vốn đầu tư của Lepu Biopharma là gì? Liệu giá cổ phiếu của họ có thể tiếp tục được kỳ vọng không?
Nhiều loại ADC tiến triển thuận lợi
Theo thông tin, Lepu Biopharma được thành lập vào năm 2018 và đã thu mua các công ty như Taizhou Hanzhong và Taizhou Aoke, cùng với Shanghai Meiya, qua đó tiếp nhận các dòng sản phẩm chủ lực như kháng thể PD-1 và thuốc ADC. Họ cũng mang về từ CG Oncology virus ly tâm và đã phát triển 3 dòng sản phẩm, chính thức niêm yết trên sàn chứng khoán Hồng Kông vào năm 2022.
Chiến lược nghiên cứu phát triển của Lepu chủ yếu dựa vào việc thu mua để thâm nhập vào lĩnh vực điều trị ung thư với PD-1, xây dựng nền tảng lâm sàng và thương mại hoàn thiện. Sau đó, thuốc PD-1 được sử dụng như nền tảng cho điều trị ung thư, kết hợp với ADC để tạo ra hiệu quả lâm sàng tốt hơn. Lepu cũng đã dự tính mở rộng với TCE và virus ly tâm, hướng tới sự chính xác trong điều trị ung thư.
Hiện tại, các dòng sản phẩm trong nghiên cứu của Lepu tập trung vào ADC cùng với liệu pháp miễn dịch ung thư, trong đó PD-1 (teplizumab) đã được phê duyệt và ra mắt.
Tận dụng thương mại hóa PD-1, doanh thu của Lepu trong năm 2024 đạt 368 triệu Nhân dân tệ, tăng 63.21% so với năm trước. Trong đó, doanh thu từ teplizumab đạt 300 triệu Nhân dân tệ, gấp 3 lần so với doanh thu 101 triệu Nhân dân tệ trong năm 2023; doanh thu từ BD đạt 22 triệu Nhân dân tệ và doanh thu từ dịch vụ CDMO đạt 46 triệu Nhân dân tệ.
Mặc dù doanh thu của Lepu tăng đáng kể, nhưng họ vẫn lỗ 424 triệu Nhân dân tệ trong năm nay, và số dư tiền mặt hiện tại không có nhiều thay đổi so với năm 2023, giữ ở mức 401 triệu Nhân dân tệ.
Hiện tại, sản phẩm chủ lực trong các dòng sản phẩm đang nghiên cứu của Lepu là MRG003. Theo thông tin, MRG003 được cấu thành từ kháng thể đơn dòng IgG1 chống EGFR, liên kết peptide VC-PABC và chất ức chế vi ống MMAE. Điều trị đơn với ung thư vòm mũi họng tái phát hoặc di căn đã được nộp đơn NDA và được CDE đưa vào đánh giá ưu tiên. Hơn nữa, chỉ định này đã nhận được chứng nhận thuốc điều trị đột phá từ FDA; nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III cho ung thư biểu mô vảy đầu cổ cũng đang tích cực tuyển chọn người tham gia.
EGFR được biểu hiện quá mức trong nhiều loại ung thư ở người và liên quan đến quá trình chính trong sự phát triển và phân loại của khối u (bao gồm sự sinh sản, hình thành mạch, xâm lấn và di căn), đã trở thành mục tiêu hoạt động chính cho thuốc điều trị ung thư. Các thuốc chống EGFR đã được phê duyệt chủ yếu bao gồm chất ức chế tyrosine kinase (TKI) và kháng thể đơn dòng chống EGFR (mAb). Để khắc phục tình trạng kháng thuốc đối với EGFR-TKI và hiệu quả hạn chế của thuốc đơn dòng chống EGFR (như cetuximab và panitumumab), nhiều loại thuốc ADC và kháng thể đôi chống EGFR đang được phát triển và cho thấy hiệu quả lâm sàng tốt hơn.
Hiện tại, thuốc EGFR ADC duy nhất được phê duyệt trên toàn cầu là Cetuximab saratolacan được phát triển bởi Rakuten Medical, dùng để điều trị ung thư đầu cổ. Phương pháp điều trị này phức tạp và tốn thời gian: đầu tiên, phải tiêm tĩnh mạch Akalux mỗi ngày trong 2 giờ hoặc hơn; sau khi tiêm xong, dùng laser và sợi quang để chiếu xạ vào khối u trong 20 đến 28 giờ.
Tiến triển trong nghiên cứu cũng liên quan đến MRG003 của Lepu cùng với EGFR×HER3 kháng thể đôi ADC BLB01D1 của Baile Tianheng, hiện cả hai đều đang ở giai đoạn lâm sàng thứ III, với MRG003 nhằm điều trị ung thư vòm mũi họng (NPC) và ung thư biểu mô vảy đầu cổ (HNSCC), trong khi BLB01D1 điều trị NPC, NSCLC. Ngoài ra, nhiều công ty như Innovent Biologics, AstraZeneca, Sitoy, và Junshi Biosciences cũng có thuốc ADC EGFR đang phát triển, trong đó thuốc kháng thể đôi chiếm một nửa.
Chỉ định của MRG003 bao gồm HNSCC, NPC. Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn IIa cho NPC tái phát hoặc di căn, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) đạt 47.4%, tỷ lệ đáp ứng bệnh kiểm soát (DCR) đạt 79.0%. Đáng chú ý, đối với NPC, ORR của liệu pháp miễn dịch ở giai đoạn II và III thường chỉ khoảng 20-30%, vì vậy dữ liệu hiệu quả của MRG003 cho thấy kết quả tốt hơn. Về tính an toàn, trong hai nhóm liều lượng, phần lớn các tác dụng phụ đều ở mức độ 1-2, không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị nào được ghi nhận. So với cetuximab, thường xuyên gây ra phản ứng truyền dịch và yêu cầu sử dụng thuốc kháng histamine và corticosteroid trước khi điều trị để phòng ngừa, MRG003 rất ít báo cáo phản ứng truyền dịch.
Trong điều trị HNSCC, trên 67 bệnh nhân HNSCC thất bại sau khi điều trị miễn dịch và hóa trị, kết quả cho thấy ORR ở tất cả bệnh nhân dương tính với EGFR đạt 30.6%. Trong nhóm liều 2.3 mg/kg, ORR và DCR của bệnh nhân thất bại với hóa trị platinum và PD-1/L1 2/3 ở tỷ lệ lần lượt là 43% và 86%, thời gian sống trung bình không tiến triển (mPFS) và thời gian sống trung bình (mOS) lần lượt là 4.2 tháng và 11.3 tháng, và nghiên cứu cũng chỉ ra rằng nó cho thấy khả năng chống chịu tốt và tính an toàn kiểm soát được.
Theo hướng dẫn điều trị NPC tái phát và di căn của CSCO năm 2024, ung thư NPC giai đoạn muộn đã bước vào thời kỳ điều trị miễn dịch, GP+PD-1 đã trở thành liệu pháp điều trị đầu tay tiêu chuẩn. Trung Quốc là khu vực có tỷ lệ NPC cao, các thuốc hiện có vẫn chưa thể đáp ứng nhu cầu lâm sàng đối với NPC tái phát hoặc di căn, đặc biệt với bệnh nhân thất bại trong điều trị tầng 2.
Trong khi đó, MRG003 của Lepu không chỉ nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân NPC tái phát hoặc di căn mà còn giảm thiểu các phản ứng phụ, mang lại lợi ích sống lâu dài cho bệnh nhân. Do đó, MRG003 đã được công nhận là phương pháp điều trị đột phá bởi CDE cũng như FDA của Mỹ với chứng nhận thuốc đột phá, thuốc mồ côi và đủ điều kiện nhanh chóng.
Ngoài MRG003, những điểm nổi bật tiếp theo trong các thuốc ADC của Lepu bao gồm MRG002 (ADC HER2) và MRG004A. Trong đó, MRG002 đã hoàn thành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II cho ung thư vú có sự biểu hiện HER2 cao kèm theo di căn gan, hiện đang trong giai đoạn lâm sàng để xác nhận giai đoạn III. MRG004A (TF ADC) đang khám phá chỉ định cho ung thư tụy, với dữ liệu lâm sàng giai đoạn I rất tốt.
Ngoài việc điều trị đơn, càng có nhiều bằng chứng cho thấy ADC có độ nhạy cao với các thuốc điều trị miễn dịch, vì vậy kết hợp điều trị miễn dịch với ADC hiện nay là xu hướng trong thực hành lâm sàng. ADC và IO đều có cơ chế tác động mạnh mẽ cùng nhau mà không có tác dụng phụ chồng chéo. Theo cơ sở dữ liệu của Hanson Wade (tính tới ngày 13 tháng 8 năm 2023), đã có 244 nghiên cứu lâm sàng ADC được khởi động vào năm 2022, trong đó có 126 nghiên cứu kết hợp, hơn một nửa trong số đó là phối hợp giữa ADC và IO, đạt 58 nghiên cứu, chiếm khoảng một nửa tổng số nghiên cứu kết hợp thuốc ADC.
Trong liệu pháp miễn dịch của Lepu, teplizumab đã được ra mắt, cùng với nhiều loại thuốc ADC đang được nghiên cứu, vì vậy liệu pháp phối hợp cũng trở thành hướng đi tích cực của Lepu.
Về liệu pháp phối hợp, dữ liệu lâm sàng giai đoạn II của việc kết hợp MRG003+teplizumab điều trị NPC là tích cực, với ORR đạt 66.7% và DCR đạt 93.3%. MRG002+teplizumab điều trị ung thư niệu có dữ liệu lâm sàng giai đoạn II đã hoàn thành và dữ liệu hiệu quả ban đầu tốt. Đến tháng 4 năm 2024, nhóm liều 1.8 mg/kg có ORR đạt 70% và DCR đạt 90.0%.
Điều này có nghĩa là trong lĩnh vực ADC, Lepu vẫn đáng được kỳ vọng, đặc biệt là với dữ liệu từ các dòng sản phẩm đang nghiên cứu.
Dữ liệu tiền lâm sàng của các line nghiên cứu trẻ rất tích cực, nhiều dự án sắp sửa bước vào giai đoạn lâm sàng
Ngoài các thuốc ADC, Lepu còn có một dòng sản phẩm có tiềm năng FIC là virus ly tâm CG0070 và đang ở giai đoạn III phát triển toàn cầu. Sản phẩm này được phát triển bởi CG Oncology tại Mỹ. Lepu đã mang về quyền phát triển, sản xuất và thương mại hóa CG0070 cho khu vực Trung Quốc từ năm 2019 và đã được phê duyệt IND vào tháng 11 năm 2022, hiện đã hoàn tất việc tuyển chọn.
Việc sử dụng đơn phương thuốc virus ly tâm tồn tại một số hạn chế. Khi được kết hợp với các liệu pháp như xạ trị, hóa trị, liệu pháp nhắm mục tiêu, liệu pháp tế bào và ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, sản phẩm này có hiệu ứng cộng hưởng, đặc biệt là tác dụng kết hợp với PD-1 mạnh mẽ hơn.
Liệu pháp miễn dịch như một nền tảng điều trị ung thư thường có hiệu quả kém trong các khối u có sự xâm nhập tế bào miễn dịch hạn chế. Tuy nhiên, virus ly tâm có thể thúc đẩy việc thu hút tế bào miễn dịch vào môi trường khối u và đảo ngược tình trạng kháng ICI. Do đó, kết hợp virus ly tâm và PD-1 sẽ tạo ra hiệu quả điều trị mạnh mẽ hơn.
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III BOND 003 gần đây công bố dữ liệu mới nhất cho việc điều trị không có phản ứng BCG cho bệnh nhân ung thư bàng quang không xâm lấn cơ (NMIBC). Dữ liệu cho thấy, 75.2% (79/105) bệnh nhân điều trị CG0070 đạt được tình trạng thuyên giảm hoàn toàn, trong đó 29 bệnh nhân duy trì thuyên giảm hoàn toàn trong hơn 12 tháng. Trong thử nghiệm kết hợp CG0070 với pembrolizumab điều trị bệnh nhân NMIBC không đáp ứng với BCG, tỷ lệ CR đạt 83%, cho thấy hiệu quả của liệu pháp kết hợp được nâng cao hơn nữa.
So với các thử nghiệm lâm sàng khác, hiệu quả điều trị của CG0070 còn vượt trội hơn so với pembrolizumab đã được phê duyệt, phức hợp kích thích IL-15 mới Anktiva (N-803) và liệu pháp gen Adstiladrin. Về mặt an toàn, CG0070 là liệu pháp đổi mới duy nhất không có tác dụng phụ mức độ 3 hoặc cao hơn.
Dựa trên hiệu quả và tính an toàn tốt, vào tháng 12 năm 2023, FDA đã cấp chứng nhận liệu pháp đột phá và đủ điều kiện nhanh chóng cho CG0070 trong điều trị NMIBC không phản ứng với BCG.
Gần đây, CG Oncology đã công bố dữ liệu mới nhất cho nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III BOND-3 liên quan đến điều trị ung thư bàng quang không xâm lấn cơ (NMIBC) bằng virus ly tâm CG0070 tại hội nghị khoa học ngoại khoa tiết niệu ở Mỹ. Cập nhật này chứa dữ liệu từ giai đoạn III BOND-3, bao gồm Cohort C (đối tượng bệnh nhân có nguy cơ cao, không đáp ứng BCG nhưng có ung thư biểu mô tại chỗ (CIS)) và Cohort P (đối tượng bệnh nhân không phản ứng BCG và có ung thư bàng quang không xâm lấn cơ Ta/T1).
Cohort C bao gồm bệnh nhân đã trải qua nhiều liệu pháp trước đó, với 41.1% đã qua hóa trị. Tỷ lệ CR bất kỳ thời điểm nào đạt 75.5%, tỷ lệ CR sau 12 tháng đạt 50.7%, và 24 tháng đạt 42.3%. Sau 24 tháng, 97.3% bệnh nhân không tiến triển thành MIBC, trong số những bệnh nhân có phản ứng, 91.3% đã tránh được phẫu thuật cắt bỏ bàng quang triệt để.
Cohort P cũng thể hiện tín hiệu hiệu quả khả thi, với tỷ lệ sống sót không tiến triển (RFS) đạt 90.5% ở 3 tháng, 6 tháng và 9 tháng.
Đồng thời, độ an toàn của CG0070 rất xuất sắc, không có tác dụng phụ mức độ 3 hoặc cao hơn, và không có sự kiện ngừng thuốc nào xảy ra. CG0070 đã thiết lập dữ liệu hiệu quả tốt nhất trong lịch sử bệnh NMIBC, đồng thời có số liệu an toàn tốt nhất, củng cố vị trí của nó như một liệu pháp cơ bản cho NMIBC.
Ngoài việc điều trị đơn, CG Oncology cũng đang thúc đẩy liệu pháp kết hợp CG0070, bao gồm phối hợp với kháng thể PD-1 để điều trị bệnh nhân NMIBC không đáp ứng BCG, dữ liệu sơ bộ cho thấy có thể nâng cao hiệu quả điều trị hơn nữa. Đồng thời, họ cũng đang khảo sát việc kết hợp với hóa trị liệu cho những bệnh nhân đã sử dụng BCG.
Ngoài ra, Lepu Biopharma đang mở rộng ranh giới nghiên cứu sớm thông qua nền tảng TCE thế hệ mới (T-cell engager). Dự kiến CTM012, phát triển dựa trên công nghệ TOPAbody sẽ nộp đơn IND cho cả Trung Quốc và Mỹ vào tháng 4 năm 2025; trong khi dữ liệu tiền lâm sàng của MRG007 hướng tới ung thư đường tiêu hóa là tích cực, quyền lợi ngoài khu vực Trung Quốc đã được cấp phép cho công ty ArriVent, với khoản thanh toán ban đầu và thanh toán cột mốc gần đây lên đến 47 triệu USD, đồng thời công ty có quyền nhận tối đa 1.16 tỷ USD từ thanh toán cột mốc và chia sẻ doanh thu. Những hoạt động này sẽ củng cố lợi thế khác biệt của công ty trong lĩnh vực điều trị miễn dịch ung thư.
Kết luận
Tổng quan lại, sự tăng giá cổ phiếu lần này của Lepu Biopharma chủ yếu đến từ những tiến triển trong các loại thuốc ADC chủ chốt của họ, và thị trường tài chính cũng đang kỳ vọng vào các dữ liệu đọc ra. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng mặc dù Lepu có hoạt động trong lĩnh vực ADC và liệu pháp virus ly tâm, nhưng các dòng sản phẩm của họ chủ yếu đến từ việc tiếp nhận bên ngoài hoặc mua lại, khiến họ giống như một nền tảng tích hợp tài nguyên hơn là một công ty phát triển sản phẩm độc lập, vì vậy năng lực nghiên cứu và phát triển của họ cũng còn cần được kiểm chứng. Hơn nữa, thị trường cạnh tranh rất khốc liệt cho các thuốc họ đã phát triển, và đa số các chỉ định nằm ở giai đoạn thứ hai trở đi, do đó, số lượng đối tượng người bệnh cũng gặp hạn chế. Thêm vào đó, hiện tại Lepu vẫn đang trải qua tình trạng thua lỗ kéo dài, dòng tiền cũng không dồi dào, và nhiều dòng sản phẩm đang trong nghiên cứu vẫn cần “tiêu tốn” một số tiền lớn, đây là những thách thức không nhỏ đối với Lepu.